منابع و ماخذ پایان نامه درمان بیماران و بیماران مبتلا


Widget not in any sidebars

یکی از عمدهترین یافته‌های UKPDS این بود که کنترل دقیق فشار خون، میزان عوارض میکرو و ماکروواسکولار را تا حد قابل ملاحظه‌ای کاهش می‌دهد. در واقع، اثرات سودمند کترل فشار خون بیش از اثرات کنترل قند خون بود. کاهش فشار خون به حد متوسط mmHg)82/144)، خطر مرگ مرتبط با دیابت، سکته مغزی، مراحل انتهایی عوارض میکروواسکولار، رتینوپاتی و نارسایی قلبی را با کاهش روبرو خواهد ساخت (کاهش خطر در حد 56-32%). کاهش مشابهی در خطر ایجاد رتینوپاتی و نفروپاتی در کارآزمایی‌های کوچک افراد ژاپنی لاغر مبتلا به دیابت نوع 2 که به طور تصادفی تحت کنترل شدید یا استاندارد قند خون توسط انسولین قرار گرفتند، مشاهده شده است (مطالعه کوماموتو).(2)
این نتایج نشان‌دهنده‌ کارآیی بهینه کردن وضعیت کنترل قند خون در افراد دارای قومیتهای مختلف ‌و احتمالاً اتیولوژی‌های مختلف دیابت است (در این مطالعه افراد از نظر فنوتیپی متفاوت با افراد بررسی شده در DCCT و UPKDS بودند. (2)
یافته‌های DCCT و UPKDS و مطالعه کوماموتر از این نظریه حمایت می‌کنند که هیپرگلیسمی مزمن نقش مسبب مهمی در پاتوژنز عوارض میکرووواسکولار دیابت دارد. این مطالعات کلیدی، ارزش کنترل متابولیک را به اثبات می‌رسانند و بر اهمیت کنترل شدید قند خون در تمامی اشکال دیابت و تشخیص زودرس و کنترل شدید فشار خون در دیابت نوع 2 تأکید دارند (2).
12-2 مشخصات هلیکوباکترپیلوری
این باکتری که در ابتدا Campylobacter pyloridis نامیده شد، یک باسیل گرم منفی میکروآئروفیل است که بیش از همه در بخشهای عمقی ژل موکوسی پوشاننده مخاط معده یا بین موکوس و اپیتلیوم معده یافت می شود. این باکتری می تواند به اپی تلیوم معده متصل شود، اما در شرایط طبیعی به سلولها تهاجم نمی کند. ساختمان آن به گونه ای است که می تواند در محیط نامساعد معده زندگی کند. شکل آن به صورت s بوده (با ابعاد تقریبی 3×5/0میکرون) و حاوی تاژکهای غلاف دار متعدد است.
در آغاز، هلیکو باکترپیلوری در آنتروم مستقر می شود، اما با گذشت زمان، به قسمتهای پروگزیمال تر معده مهاجرت می کند. ارگانیسم می تواند به شکل کوکسی در آید، که حالتی غیر فعال بود و بقای آن را در شرایط سخت تسهیل میکند. ژنوم هلیکوباکترپیلوری (به طول 65/1 میلیون جفت باز) قریب به 1500 پروتئین راکد گذاری میکند. از جمله این پروتئینهای فراوان، می توان به عواملی اشاره کرد که در بیماریزایی و کولونیزاسیون هلیکوباکتر پییلوری نقش اساسی و تعیین کننده ای دارند، نظیر پروتئین غشای بیرونی (پروتئین های Hop)، اوره آز و سیتوتوکسین واکوئل ساز(Vac A) . علاوه بر اینها، اکثر سویه های هلیکوباکتر پیلوری حاوی قطعه ژنومی هستند که “جزیره بیماریزایی Cag ” (cag – PAI) را کدگذاری می کند.
تعدادی از ژنهای سازنده cag-PAI، اجزایی از جزیره ترشحی نوع IV را کدگذاری میکنند که cagA را به داخل سلولهای میزان منتقل می کند. cagA پس از ورود به سلول، مجموعه ای از رویدادهای سلولی را که در رشد سلول و تولید سیتوکین اهمیت دارند، فعال می کند. اولین قدم در عفونت هلیکوباکترپیلوری، به تحرک باکتری و توانایی آن در تولید اوره آز وابسته است. اوره آز، با تولید آمونیاک از اوره، عاملی ضروری برای قلیایی کردن pH اطراف ارگانیسم محسوب می شود. سایر عوامل مربوط به باکتری عبارتند از کاتالاز، لیپاز، عوامل چسباننده (adhesins)، عامل فعال کننده پلاکت و pic B (که سیتوکینها را القا می کند). چندین سویه هلیکوباکترپیلوری شناسایی شده اند که تفاوت آنها در تولید مواد مختلف است Cag A)، Vac A و غیره).احتمالاً بیماریهای مختلف ناشی از عفونت هلیکوباکتر پیلوری را میتوان به سویه های مختلف آن و فرآیندهای بیماریزای متفاوت نسبت داد (1).
13-2 اپیدمیولوژی
میزان شیوع هلیکوباکتر پیلوری در نقاط مختلف جهان متفاوت بوده و تا حد زیادی به سطح کلی استانداردهای زندگی بستگی دارد. در کشورهای در حال توسعه، 80% از جمعیت تا 20سالگی آلوده می شوند، ولی شیوع آن در کشورهای صنعتی 50-20% است. در مقابل، در ایالات متحده، این ارگانیسم به ندرت در اطفال دیده می شود. شیوع کلی هلیکوباکتر پیلوری در ایالات متحده تقریباً 30% است؛ میزان شیوع در میان متولدین پیش از 30سال به باکتری آلوده هستند. میزان عفونت کاهش چشمگیری یافته است.
افزایش مداوم شیوع هلیکوباکتر با افزایش سن، عمدتاً به دلیل اثر گروه سنی است و بیانگر انتقال بالاتر در دوره ای است که گروه مورد مطالعه در شروع پژوهش در سن کودکی بوده اند طبق محاسباتی که با مدلهای ریاضی انجام گرفته، بهبود وضع بهداشت در نیمه دوم قرن نوزدهم باعث کاهش چشمگیر انتقال هلیکوباکترپیلوری شده است. به علاوه، با توجه به وضع فعلی مداخلات درمانی، پیش بینی می شود که ارگانیسم سرانجام در ایالات متحده ریشه کن شود. دو عامل که زمینه کولونیزاسیون بشتر را فراهم می کنند، طبقه اقتصادی-اجتماعی پایین و تحصیلات پایین هستند.
این عوامل، مسئول میزان بالاتر عفونت هلیکوباکتر در سیاهان و اسپانیایی تبارها (دو برابر نسبت به سفید پوستان با سن مشابه) هستند و نژاد اثری ندارد. سایر عوامل خطرساز عفونت هلیکوباکتر عبارتند از: (1) تولد یا اقامت در کشور رو به توسعه، (2) زندگی در خانه های پرجمعیت و شلوغ، (3) شرایط زندگی غیر بهداشتی، (4) آب و غذای غیر پاکیزه و (5) تماس با محتویات معده فرد آلوده.
انتقال هلیکوباکتر پیلوری از فردی به فرد دیگر از راه دهان-دهان یا مدفوع-دهان صورت می گیرد. خطر عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کشورهای رو به توسعه در حال کاهش است. میزان عفونت در ایالات متحده در مقایسه با 30 سال گذشته به کمتر از نصف کاهش یافته است (1).
14-2 پاتوفیزیولوژی
عفونت هلیکوباکترپیلوری تقریباً همواره با گا ستریت فعال مزمن همراه است، ولی تنها 10 تا 15 درصد از افراد آلوده دچار زخم پپتیک واضح می شوند. اساس این تفاوت ناشناخته است. مطالعات اولیه نشان می دادند که بیش از 90% از PUDها همراه با هلیکوباکترپیلوری بودند. اما امروزه هلیکوباکترپیلوری تنها در 30 تا 60درصد از افراد مبتلا به زخم معده و 50 تا 70 درصد از افراد مبتلا به PUD‌ یافت می شود. پاتوفیزیولوژی زخمهای غیر مرتبط با هلیکوباکتر پیلوری یاNSAID ها ]یا سندروم نادر زولینگرالیسون (ZES)[ با کاهش بروز هلیکوباکترپیلوری به ویژه در کشورهای غربی–بیش از پیش در حال آشکار شدن است. نتیجه نهایی عفونت هلیکوباکترپیلوری (گاستریت، PUD، لنفوم MALT، سرطان معده) به تقابل پیچیده عوامل باکتریایی و میزبان بستگی دارد (1).
15-2 عوامل باکتریایی
هلیکوباکترپیلوری می تواند بقای خود را در معده تسهیل کند، موجب آزار مخاطی شود و مکانیسمهای دفاعی میزبان را مختل سازد. سویه های مختلف هلیکوباکتر پیلوری عوامل مهاجم متفاوتی تولید میکنند. یک منطقه خاص از ژنوم باکتری، که جزیره بیماریزایی گفته میشود، عوامل مهاجم Cag A و pic B را کد می کند. Vac A نیز در بیماریزایی دخیل است، اما توسط این قسمت از ژنوم کد نمی شود. این عوامل مهاجم، همراه با سایر اجزاء باکتری، می توانند باعث آسیب مخاطی شوند. اوره آز که به باکتری امکان حیات در محیط اسیدی معده را می دهد، با تولید آمونیاک، به سلولهای اپی تلیال آسیب می زند. باکتری می تواند عوامل سطحی تولید کند که برای نوروفیلها و منوسیتها کمو تاکتیک بوده و به نوبه خود در آسیب سلولهای اپی تلیال دخیل هستند.
هلیکوباکترپیلوری، پروتئازها و فسفولیپازها را می سازد که مجموعه گلیکوپروتئین-چربی ژل موکوس را تجزیه می کنند و به این ترتیب، کارآیی این خط نخست دفاعی مخاط را کاهش می دهند. هلیکوباکترپیلوری با تولید مولکولهای چسباننده، اتصال خود را به سلولهای اپی تلیال معده تسهیل می کند. اگر چه غالباً لیپوبلی ساکارید LPS) )باکتریهای گرم منفی نقش مهمی در عفونت ایفا میکند، LPS‌ در هلیکوباکترپیلوری در مقایسه با سایر ارگانیسمها از فعالیت ایمونولوژیک اندکی برخوردار است. این ماده میتواند باعث التهاب مزمن و خفیف شود (1).
16-2 عوامل میزبان
پاسخ التهابی به هلیکوباکترپیلوری شامل فراخوانی نوتروفیل، لنفوسیت (T و B) ماکروفاژ و پلاسماسل میباشد. عامل بیماریزا با اتصال به ملکولهای MHC کلاس II که در سطح سلولهای اپی تلیال معده قرار دارند موجب آسیب موضعی و مرگ سلولی (آپوپتوز) میشود. به علاوه، سویه های باکتری که cag-PAIرا رمزدهی می کنند می توانندCagA را به سلولهای میزبان معرفی کنند و منجر به آسیب بیشتر سلولی وفعال شدن مسیرهای سلولی دخیل در تولید سیتوکین شوند. افزایش غلظت سیتوکینهای متعدد در اپی تلیوم معده افراد آلوده به هلیکوباکترپیلوری یافت شده است، این سیتوکینها عبارتند از: اینترلوکین(IL)β/αIL-2 ¸IL، IL-6¸ IL-8، فاکتور نکروز تومور α (TNFα) و اینترفرون… همچنین، عفونت هلیکوباکترپیلوری منجر به پاسخ مخاطی و هومورال عمومی می شود که منجر به ریشه کنی باکتری نمی شود اما آسیب سلول اپی تلیال را پیچیده تر می سازد.
مکانیسم های دیگری که در آسیب رسانی هلیکوباکترپیلوری به سلولهای اپی تلیال نقش دارند عبارتند از: افزایش تولید مشتقات فعال اکسیژن یا نیتروژن (توسط نوتروفیل ها)، و افزایش بازگردش و آپوپتوزسلول اپیتلیال به دلیل تعامل سلولهای helperT) 1، یا سلولهای TH1) و اینترفرون γ.
علت ایجاد زخم دوازدهه به وسیله هلیکوباکترپیلوری ناشناخته است. یک علت احتمالی این است که متاپلازی معده در دوازدهه بیماران مبتلا بهPUD به هلیکوباکترپیلوری اجازه می دهد به آن متصل شود و موجب آسیب موضعی ثانویه به پاسخ میزبان گردد. فرضیه دیگر این است که عفونت هلیکوباکترپیلوری آنتروم می تواند باعث افزایش تولید اسید، افزایش اسید دوازدهه و آسیب مخاطی شود (1).
در افراد آلوده به هلیکوباکترپیلوری، تولید گاسترین پایه و تحریک شده ]غذا، پپتید آزاد کننده گاسترین GRP))] افزایش می یابد و سلولهای D تولید کننده سوماتوستاتین ممکن است کاهش یابند. عفونت هلیکوباکترپیلوری ممکن است ترشح اسید را با اثر مستقیم و غیر مستقیم H.pylori و سیتوکینهایی التهابی IL-1¸ TNF¸ IL-8)) بر سلولهای G، D و جداری افزایش دهد. همچنین عفونت هلیکوباکترپیلوری باعث کاهش تولید بیکربنات در مخاط دوازدهه می شود. شواهدی به نفع یا علیه هر یک از این نظریه ها در دست است و به این ترتیب، هنوز مشخص نیست عفونت هلیکوباکترپیلوری معده با چه مکانیسمی موجب زخم دواردهه می شود.
به طور خلاصه، اثر نهایی هلیکوباکترپیلوری بر مجرای گوارشی متغیر بوده و بستگی به عوامل میکروبی و میزبان دارد. نوع و توزیع گاستریت با پاتولوژی نهایی معده و دوازدهه همخوانی دارد. به طور اختصاصی، وجود گاستریت عمدتاً در آنتروم با تشکیل زخم دوازدهه ارتباط دارد؛ گاستریتی که عمدتاً در تنه است زمینه ساز بروز زخم معده، آتروفی معده و سرانجام کارسینوم معده است (1).
17-2 درمان هلیکوباکترپیلوری
تلاشهای زیادی صورت گرفته تا مشخص گردد کدام یک از افراد دچار عفونت هلیکوباکترپیلوری نیاز به درمان دارند. حاصل بحث کنفرانسهای مختلف این بوده که هلیکوباکترپیلوری باید در بیمارانی که PUD ثابت شده دارند، ریشه کن شود. توصیه فوق ربطی به زمان بروز نشانه ها (بار نخست یا دفعات بعدی)، شدت نشانه ها، عوامل مؤثر همزمان نظیر مصرف NSAID یا التیام زخم ندارد. برخی از پزشکان توصیه می کنند که افرادی با سابقه PUD ثابت شده که نتایج آزمونهای سرولوژی یا تنفسی آنها برای هلیکوباکترپیلوری مثبت می باشد، تحت درمان قرار گیرند.بیش از نیمی از بیماران مبتلا به لنفوم MALT معدی در پاسخ به درمان مؤثر هلیکوباکترپیلوری دچار پسرفت کامل تومور می شوند. درمان بیماران مبتلا به NUD برای پیشگیری از سرطان معده یا بیماران مبتلا به GERD که نیاز به سرکوب درازمدت اسید دارند، مورد اتفاق نظر نیست.
داروهای متعددی برای درمان هلیکوباکترپیلوری مورد ارزیابی قرار گرفته اند. هیچ دارویی به تنهایی در درمان این ارگانیسم مؤثر نبوده است. درمان ترکیبی به مدت 14 روز بیشترین تأثیر را دارد. درمان کوتاه مدت (10-7 روز) هر چند از استقبال بیشتری برخوردار شده، تأثیر آن به اندازه درمان 14 روزه به اثبات نرسیده است. رایج ترین داروها عبارتند از آموکسی سیلین، مترونیدازول، تتراسیکلین، کلاریترومایسین و ترکیبات بیسموت.